Genetik Okuryazarlık

Dr. Öğr. Üy. Sinem Kocagil, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı

____________________________________________________________________________________________

Tıbbi genetik, genetik biliminin insan sağlığı ve hastalıkları ile ilişkisini inceleyen, tanı, tedavi, izlem ve hastalıkların ortaya çıkmasının engellenmesinde temel rol oynayan koruyucu hekimlik yaklaşımı açısından da oldukça önemli bir tıp disiplinidir. Klinik genetik, moleküler genetik, sitogenetik ve moleküler sitogenetik bu alanın temel alt dallarını oluşturur. Tıbbi genetiğin konusunu, hem germ hücrelerindeki mutasyonlar sayesinde ilk defa ortaya çıkan hastalıklar, aile bireylerinde de mevcut olan kalıtımsal olarak aktarılan hastalıklar, hem de hayatın ileri evrelerinde oluşan somatik mutasyonlar sonucu ortaya çıkan hastalıklar oluşturmaktadır. Prenatal tanı, postnatal ve kanser genetiği tıbbi genetiğin en önemli uygulama alanları arasındadır. Genetik danışmanlık ise Tıbbi Genetik’in en önemli uygulama alanlarındandır.

GENETİK HASTALIKLARIN SINIFLANDIRILMASI

Genetik hastalıklar temel olarak kromozomal hastalıklar, tek gen hastalıkları ve multifaktöriyel hastalıklar olmak üzere üç ana grupta sınıflandırılır.

Kromozomal hastalıklar ise kendi aralarında sayısal ve yapısal kromozom anomalileri olarak sınıflandırılır. Sayısal kromozom anomalileri kromozomlardaki tam kat sayısal değişimleri (öploidiler) ve kromozomların tam kat olmayan sayısal değişimleri (anöploidiler) olarak sınıflandırılır. Haploidi, triploidi ve tetraploidi öploidiler arasında yer alır. Bu durumlar genellikle yaşamla bağdaşmaz ve molar gebeliklerde karşımıza çıkarken, anöploidiler yaşamla bağdaşabileceği için ciddi klinik tablolara yol açar. En sık görülen anöploidiler; Trizomi 21 (Down sendromu), Trizomi 18 (Edwards sendromu), Trizomi 13 (Patau sendromu), Monozomi X (Turner sendromu) gibi hastalıklardır. Yapısal kromozom anomalileri ise kromozomlardaki delesyon, duplikasyon, translokasyon, inversiyon, insersiyon, ring kromozom ve marker kromozomları kapsar. Mikrodelesyon ve mikroduplikasyon sendromları bu grupta yer alır. Williams sendromu, 22q11.2 delesyon sendromu ve Angelman sendromu bu duruma örnek olarak verilebilir.

Tek gen hastalıkları, tek bir genin yapısındaki mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF), Alport sendromu ve Beta-talasemi bu gruba dahildir. Multifaktöriyel hastalıklar ise genetik yatkınlık ve çevresel faktörlerin birlikte rol oynadığı hastalıklardır.

GENETİK TANI YÖNTEMLERİ

Kromozom ve genom analizlerinde kullanılan tanısal yöntemler, incelenebilen genetik değişikliklerin boyutuna bağlı olarak farklı çözünürlük düzeylerine sahiptir. Bu çözünürlük spektrumu, yaklaşık birkaç baz çifti (bp) düzeyinden başlayarak tüm genomu kapsayan milyarlarca baz çiftine kadar uzanır. Tanısal yaklaşımın seçimi, şüphelenilen genetik bozukluğun büyüklüğüne ve yapısına göre belirlenir.

En düşük çözünürlük düzeyinde, haploid genom yaklaşık 3 milyar baz çifti (3 × 10⁹ bp) büyüklüğündedir ve bu ölçekteki değerlendirmeler standart karyotipleme ile yapılır. Standart karyotipleme, tüm kromozomların sayısal ve büyük yapısal anomalilerini (örneğin anöploidiler, büyük delesyonlar ve translokasyonlar) saptamada kullanılır. Bu yöntem, genomun genel bütünlüğünü değerlendirme avantajına sahip olmakla birlikte, küçük yapısal değişiklikleri gösteremez. Daha yüksek çözünürlük düzeyinde, submikroskopik bölgeler hedef alınır. Yaklaşık 50–250 kb büyüklüğündeki genetik değişiklikler bu gruba girer. Bu düzeyde karşılaştırmalı FISH analizi ve özellikle kromozomal mikroarray analizleri kullanılmaktadır. Mikroarray teknolojileri, kopya sayısı değişikliklerini (CNV) yüksek duyarlılıkla saptayabilir ve günümüzde nörogelişimsel gerilik, konjenital anomaliler ve açıklanamayan bilişsel gerilik olgularında ilk basamak testlerden biri hâline gelmiştir. En yüksek çözünürlük düzeyi ise nükleotid düzeyi olup, yaklaşık 1–1000 baz çifti aralığındaki değişiklikleri kapsar. Bu ölçekteki genetik varyasyonların değerlendirilmesinde tüm sıklıkla dizileme temelli yöntemler (örneğin NGS) kullanılır. Nokta mutasyonlar, küçük insersiyonlar ve delesyonlar bu yöntemlerle saptanabilir. İlave olarak QF-PCR, MLPA, RT-PCR gibi yöntemlerde sık kullanılan teknikler arasındadır.

Karyotip Analizi

Karyotip analizi kromozom hastalıklarının tanısında kullanılan klasik sitogenetik yöntemdir. Genellikle 400–550 bant çözünürlüğünde çalışılır ve yaklaşık 5–10 Mb üzerindeki delesyon ve duplikasyonlar saptanabilir. Avantajları tüm genomun değerlendirilmesi ve dengeli yeniden düzenlenmelerin gösterilebilmesidir. Dezavantajları ise düşük çözünürlük, hücre kültürü gerektirmesi ve yorumun deneyime bağımlı olmasıdır.

Moleküler Sitogenetik Yöntemler

FISH yöntemi belirli DNA dizilerinin varlığını, yokluğunu ve kromozomal lokalizasyonunu belirlemek için kullanılır. Digeorge sendromu, Williams sendromu gibi mikrodelesyon sendromlarının tanısında, mozaiklik oranlarının belirlenmesinde ve marker kromozom kökeninin saptanmasında etkilidir.

Mikroarray analizi, karyotip ve FISH ile saptanamayan kopya sayısı değişimlerini göstermede kullanılır. Kullanılan kitin çözünürlüğüne göre 1bp-1.000.000bp arasındaki kopya sayısı değişimlerini gösterebilir. Genellikle nedeni bilinmeyen multiple konjenital anomali ve bilişsel gerilik tanılı olgularda artık ilk basamak testlerden biri olarak uygulanmaktadır.

Moleküler Genetik Analizler

Moleküler genetik analizler tek gen hastalıklarının tanısında kullanılır. MLPA yöntemi özellikle genlerin ekzon delesyon ve duplikasyonlarının saptanmasında etkilidir. QF-PCR hızlı anöploidi taraması için kullanılır ancak düşük mozaiklik oranlarında duyarlılığı sınırlıdır. Dizileme yöntemleri DNA dizisindeki nükleotid değişimleri, nükleotid delesyon ve insersiyonlarını tespit etmek için kullanılan yöntemlerdir. Yeni nesil dizi analizleri eş zamanlı olarak hem dizileme hem de amplifikasyon gerçekleştirilebilir olması nedeniyle  tek gen, çok sayıda genin yer aldığı paneller, genlerin protein kodlayan tüm ekzon dizileri veya hem intronik hem de ekzonik dizilerin yer aldığı genom analizlerinin yapılmasına olanak sağlar. Bu analizler geniş ölçekli olması nedeniyle saptanan varyantların yorumu mutlaka genetik danışmanlık eşliğinde hastaya anlatılmalıdır. Hastalık yapıcı varyantlar patojenik/olası patojenik olarak sınıflandırılırken, herhangi bir fenotipe yol açması beklenmeyen varyantlar benign/olası benign, güncel kılavuzlar ve literarür verileri doğrultusunda hastalık ilişkisi tam olarak aydınlatılamamış varyantlara ise klinik önemi bilinmeyen varyantlar (Variant of uncertain significance: VUS) denilmekte ve bu varyantlar düzenli takip ve yeniden değerlendirme gerektirmektedir.

GENETİK DANIŞMANLIK

Genetik danışmanlık, kişinin kendisinde veya aile bireylerinde mevcut olan genetik bir hastalık tanısının doğru bir şekilde konulması, o hastalığın sonraki kuşaklarda ortaya çıkma oranının hesaplanması, bu durumun önüne geçebilmek için uygulanabilecek prenatal tanı/preimplantasyon genetik tanı gibi seçeneklerinin kişinin kendisi ve aile bireyleriyle paylaşılması, varsa hastalıkla ilgili güncel tedavi ve takip önerilerinin paylaşılması ile karakterize bir iletişim sürecidir.

Genetik danışmanlık, genetik hastalık şüphesi bulunan bireyler ve aileler için vazgeçilmez bir süreçtir. Genetik danışmanlık süreci temel olarak test öncesi (pretest) ve test sonrası (posttest) danışmanlık olmak üzere iki aşamada ele alınır. Pretest danışmanlıkta hastanın ayrıntılı anamnezi alınır, en az 3 kuşak içerecek şekilde soy ağacı analizi yapılır ve uygun genetik test planlanır. Posttest danışmanlıkta ise elde edilen sonuçlar klinik bulgularla birlikte değerlendirilir, hastalığın tekrarlama riski ve olası önleyici yaklaşımlar tartışılır.

Pretest Danışmanlık

Test öncesi danışmanlık aşamasında, hasta veya aile tıbbi genetik hekimi tarafından ayrıntılı olarak değerlendirilir. Bu değerlendirme sırasında öncelikle detaylı klinik bilgiler elde edilir; hastanın mevcut bulguları, detaylı anamnezi (prenatal/natal ve postnatal gelişim basamakları), eşlik eden anomaliler, özgeçmiş, soygeçmiş bilgileri ve yapılan önceki laboratuvar ve görüntüleme tetkikleri gözden geçirilir. Ardından pedigri incelemesi yapılarak aile öyküsü en az üç kuşağı kapsayacak şekilde değerlendirilir ve olası kalıtım paternleri analiz edilir. Özellikle multiple konjenital anomali ve nörogelişimsel gerilik olgularında sistemik fizik muayene, dismorfolojik değerlendirme ve detaylı antropometrik ölçümleri yapılarak not edilir ve mümkünse bu bulgular fotoğraflandırılarak arşivlenir.

Pretest danışmanlığın bir diğer önemli bileşeni, teknik bilgiye dayalı uygun test istemidir. Klinik ön tanıya göre hangi genetik testin isteneceği belirlenir. Örneğin, Angelman sendromu şüphesinde ilgili kromozomal bölgelerin değerlendirilmesi amacıyla çoklu bölge FISH incelemesi planlanabilir. Silver–Russell sendromu (SRS) düşünülen olgularda ise uniparental disomi (UPD) analizinin mikroarray yöntemi ile değerlendirilmesi uygun olabilir. Bu aşamada testin amacı, sınırlılıkları ve olası sonuçları (patojenite/klinik önemi belirsiz değişimler) hastaya açıklanır.

Posttest Danışmanlık

Test sonrası danışmanlık, genetik test sonuçlarının hastaya ve ailesine iletilmesi ve yorumlanmasını kapsar. Sonuçlar klinik bulgularla birlikte değerlendirilir ve hastalıkla uyumlu olup olmadığı açıklanır. Normal, patojenik veya klinik önemi bilinmeyen değişiklik (VUS) saptanması durumlarında izlenecek yol ve takip planı ayrıntılı şekilde anlatılır. Ayrıca hastalığın aile bireylerinde tekrar riski, olası koruyucu yaklaşımlar ve gerekirse prenatal tanı veya preimplantasyon genetik tanı (PGT) seçenekleri bu aşamada ele alınır.

GENETİK RAPORLAMA VE HUKUKİ BOYUT

Genetik test sonuçları mutlaka genetik danışmanlık eşliğinde verilmelidir. Test istemi öncesi aydınlatılmış onam formları hastalara imzalatılarak saklanmalıdır. Test sonuçları hastanın kendisi veya onam verdiği birinci derece yakınları dışında hiç kimseyle paylaşılmamaldır. Onam formları mevzuata uygun şekilde ve sürelerde saklanmalıdır.